Коронавирусная болезнь 2019 года и поджелудочная железа (перевод)

Введение

Мир потрясла наибольшая со времен Испанского гриппа в 1918 г. пандемия, вызванная новым коронавирусом, тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса (ТОРС, SARS-CoV-2). С момента его выявления в г. Ухань в Китае в декабре 2019 г. данный вирус охватил более 200 стран. Он поразил свыше 26 млн человек и унес жизни более 800 тыс., по данным статистики на 6 сентября 2020 [1]. Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19) вызвана вирусом семейства коронавирусов и в первую очередь ассоциируется с симптомами пневмонии, респираторной недостаточности и смертью. Однако с течением времени стало появляться все больше сведений о вовлечении в патологический процесс различных систем организма. Известно, что COVID-19 поражает желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), печень, поджелудочную железу, сердечно-сосудистую, нервную системы, зрение и т.д. [2, 3]. После сообщения о первом случае развития симптомов со стороны ЖКТ при COVID-19 [4] стали появляться новые сведения об исследовании воздействия вируса на внелегочные системы организма. Нередко встречаются случаи поражения поджелудочной железы вторично к вирусному заражению. К вирусам, поражающим поджелудочную железу, часто относят гепатотропные вирусы, например, гепатит А, В, Е, вирус Эпштейна — Барр, Коксаки, цитомегаловирус, опоясывающий лишай, ВИЧ, а также вирусы паротита, кори и ветряной оспы. Механизм вирусной инфекции, вызывающей поражение поджелудочной железы, зависит от типа вируса [5]. SARS-CoV-2 также в различной степени оказывает негативное воздействие на поджелудочную железу.

В данном докладе представлен краткий обзор опубликованных актуальных статей, а также обобщены сведения относительно частоты поражения поджелудочной железы при COVID-19. Кроме того, освещены схемы ведения пациентов с раком поджелудочной железы и больных, нуждающихся в хирургическом вмешательстве по поводу данной патологии. В статье также приведен обзор данных о влиянии инфекции COVID-19 на трансплантат поджелудочной железы. Наконец, кратко представлены недавние рекомендации по проведению эндотерапии заболеваний поджелудочной железы для практикующих гастроэнтерологов и панкреатологов.

Резюме. Коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус-2 (SARS-CoV-2), привела к пандемии во всем мире с момента ее начала в декабре 2019 года.

Первично это респираторный патоген, но в течение последующего периода на первый план вышли его внелегочные эффекты. Для вируса свойственен полиорганный тропизм, что обусловливает его способность поражать другие органы, помимо легких, в том числе поджелудочную железу. Однако данные о поражении поджелудочной железы COVID-19 ограничены. Более того, остается спорным вопрос, влияет ли непосредственно вирус на поджелудочную железу или же это его побочное воздействие. На данный момент не нашли ответа также вопросы о распространенности поражений поджелудочной железы и степени их выраженности. Рак поджелудочной железы имеет мрачный прогноз, и его лечение в период пандемии COVID должно быть скорректировано с учетом коэффициента соотношения риска и пользы. Кроме того, операция на поджелудочной железе увеличивает риск заболеваемости не только самого пациента, но и хирурга. Наряду с этим возрастает нагрузка на систему здравоохранения. Следовательно, решение о таких крупных вмешательствах должно быть взвешенным, что позволит достигнуть оптимальной выгоды во время данной пандемии. Следует упомянуть, что проведение эндоскопических манипуляций требует очень тщательной подготовки с целью уменьшения риска как для пациента, так и для врача, что, однако, не должно снижать качество оказываемой медицинской помощи. В данной статье представлен краткий обзор различных аспектов поражения поджелудочной железы и ведения пациентов с панкреатическими заболеваниями во время пандемии.

Опубликовано: Pancreatology. 2020 Dec; 20(8): 1567–1575. doi: 10.1016/j.pan.2020.10.035

Jayanta Samanta¹, Rohit Gupta², Mini P. Singh³, Itish Patnaik², Ashok Kumar², Rakesh Kochhar¹

¹Факультет гастроэнтерологии, Институт последипломного медицинского образования и исследования, г. Чандигарх, Индия

² Факультет гастроэнтерологии, Всеиндийский институт медицинских наук, г. Ришикеш, Индия

³Факультет вирусологии, Институт последипломного медицинского образования и исследования, г. Чандигарх, Индия

Ключевые слова: коронавирус; COVID-19; панкреатит; рак поджелудочной железы; трансплантация поджелудочной железы

Введение

Поиск информации и источники литературы

Обзор литературы был проведен в информационно-поисковых системах PubMed, Medline и Google Scholar для англоязычных статей/резюме на соответствующую тематику с использованием поискового запроса, сконструированного по медицинским предметным рубрикам, включающим следующие термины: тяжелый острый респираторный синдром коронавируса, или COVID-19, или коронавирус 2019, или SARS-CoV-2, а также поджелудочная железа, или панкеатит, или гиперамилаземия, или рак поджелудочной железы, или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе, или трансплантат поджелудочной железы. Был проведен обзор и изучены статьи, данные, размещенные на сайтах журналов по гастроэнтерологии и гепатологии, а также Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Центра по контролю болезней. Кроме того, были изучены дополнительно опубликованные и неопубликованные исследования на других платформах, в частности medRxiv and Social Science Research Network (SSRN). Рекомендации, представленные в данном обзоре, были сформулированы на основе новейших руководств (в том числе предполагаемых и предварительных, изложенных онлайн) крупных гастроинтестинальных и эндоскопических сообществ.

SARS-CoV-2: патоген

Коронавирусы относятся к семейству вирусов, вызывающих значительную часть простудных заболеваний у человека. Они принадлежат к семейству Coronaviridae отряда Nidovirales, являются безоболочечными вирусами с одноцепочечной РНК с положительной полярностью [6]. Среди наиболее часто встречающихся возбудителей инфекции верхних отделов респираторного тракта слабой степени тяжести выделяют 229E, NL63, OC43 и HKU1. Однако зоонозы могут инфицировать человека и стать причиной более тяжелого заболевания [7]. К ним относят тяжелый острый респираторный синдром, ассоциированный с коронавирусом (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и недавно выявленный новый коронавирус 2019 г. (SARS-CoV-2). Геномная последовательность SAR-CoV-2 приблизительно на 89 % схожа с SARS-like-CoVZXC21 у летучих мышей и на 82 % с человеческим SARS-CoV [8]. Мир уже перенес пандемию, вызванную предыдущими двумя штаммами — SARS (2002–2003) и MERS (2012). Международный комитет по таксономии вирусов обозначил третий вирус как SARS-CoV-2, в дальнейшем переименованный ВОЗ на COVID-19 [9].

На электронных фотографиях можно определить размер вируса — 60–140 нм, а также видна его солнечная корона, имеющая шиповидные отростки диаметром 9–12 нм. С помощью гликопротеиновых (S-гликопротеин) шиповидных отростков вирус прикрепляется к мембране клетки хозяина. Именно гликопротеиновые отростки являются ключевым фактором, ограничивающим тропизм вируса [10]. У выделенного вируса определяют три подтипа — А, В и С [11]. Подтипы А и С были выявлены преимущественно в США и Европе, подтип В — в восточной Азии.

Патофизиология поражения поджелудочной железы

Предполагается, что COVID-19 возник первоначально у летучих мышей и ящеров [12]. Данный вирус использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2) в качестве рецептора, родственного SARS-CoV. Механизм поражения легких заключается в том, что вирус прикрепляется к рецепторам АПФ-2 на альвеолярных клетках типа 2, расположенных в легких. Как только протеиновый отросток (S) прикрепляется к альвеолярным клеткам, он провоцирует цитокиновый шторм, который, в свою очередь, приводит к альвеолярному заполнению и потере поверхностного слоя слизистой оболочки — эпителия, затрудненному обмену кислорода и проявляется клинически острым респираторным дистресс-синдромом [13]. Экспрессия рецепторов АПФ-2 присутствует не только в легких, она также обильно представлена в эпителиальных клетках желудка, всасывающих клетках подвздошной и толстой кишки, в сердечно-сосудистых и почечных тканях и в поджелудочной железе [14]. В действительности уровень информационной РНК АПФ-2 выше в поджелудочной железе по сравнению с легкими [15]. Данный факт и объясняет полиорганный тропизм вируса.

Экспрессия АПФ-2 выражена не только в экзокринных панкреатических железах, но и на островках. Протеин шипообразных отростков (S) использует АПФ-2 в качестве «входного» рецептора [16]. Кроме того, клеточный вход обусловлен стимулированием протеина S трансмембранной сериновой протеазой 2 (TMPRSS2) или другими протеазами [17] (рис. 1). Комбинированная экспрессия как АПФ-2, так TMPRSS2 необходима для успешного проникновения вируса в клетки. В исследованиях одноклеточной РНК-последовательности была выявлена такая сочетанная экспрессия не только на клетках альвеолярного эпителия легких типа 2, но и на других органах, включая бета-клетки поджелудочной железы [18]. Кроме того, аффинность рецепторов SARS-CoV-2 к АПФ-2 значительно больше по сравнению с SARS-CoV, что может служить объяснением более высокой эффективности и трансимиссивности SARS-CoV-2 [19]. Связывание вируса с рецепторами АПФ-2 и обусловливает повреждение поджелудочной железы. При тяжелом течении COVID-19 отмечается нарушенный иммунный ответ с цитокиновым каскадом наряду с повышенным уровнем интерлейкина-6 (ИЛ-6), что ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [20, 21]. Помимо вышеуказанного, было выявлено, что при тяжелом течении COVID-19 поражения поджелудочной железы более выражены по сравнению с легким течением, что, возможно, вызвано нежелательными последствиями цитокинового каскада и нарушением иммунного ответа [15].

Ожирение считается неблагоприятным прогностическим маркером при многих хронических заболеваниях, в том числе при остром панкреатите (ОП), в связи с повышенным риском развития полиорганной недостаточности [22, 23]. При ожирении в избыточном количестве формируется висцеральная подкожно-жировая ткань [24], включая и внутрипанкреатический жир (ВПЖ). При высвобождении панкреатических ферментов во время обострения ОП ненасыщенные жирные кислоты (ННЖК) триглицеридов в адипоцитах высвобождаются за счет гидролиза и поддерживают жировой некроз при ОП. Небуферированная доля высвобожденных ННЖК провоцирует цитокиновый каскад, органную недостаточность и поражению органов-мишеней. Подобный патогенетический механизм повреждения клеток ННЖК был недавно описан при инфекции COVID-19 и ассоциировался со смертностью [25]. Кроме того, ожирение также считается неблагоприятным прогностическим фактором при инфекции COVID-19 [26]. Наряду с этим, как было указано ранее, АПФ-2, экспрессируемый в подкожно-жировой ткани и в поджелудочной железе [15, 27], является ключевым рецептором для вируса. Таким образом, данный путь вируса, спровоцированный липотоксичностью и цитокиновым штормом [28], объясняет поражение поджелудочной железы. Действительно, цитокиновые профили при ОП и инфекции COVID-19 схожи и ассоциируются с повышенными уровнями ИЛ-6, 8 и 10 [29].

В проведенных ранее исследованиях было показано, что SARS-CoV вызывает повышение концентрации глюкозы натощак [30], и в результате повреждения бета-клеток поджелудочной железы развивается «острый диабет» [31]. Вирус также нарушает регуляцию глюкозы через Na⁺/H⁺-обменник (NHE) и лактатный путь [32]. При блокировании АПФ-2 повышается уровень ангиотензина II, что, в свою очередь, усиливает NHE. Это приводит к клеточной гипоксии и выработке активных форм кислорода, что провоцирует повреждение эндотелия и развитие инсулинорезистентности. Кроме того, инфекция экзокринной части поджелудочной железы может вызвать сопутствующее повреждение бета-клеток при задействовании воспалительных цитокинов [33].

Таким образом, поражение поджелудочной железы, как экзокринной части, так и эндокринной, является многофакторным процессом: 1) непосредственное повреждение вирусом экзокринной части через рецепторы АПФ-2, 2) тяжелое течение COVID-19 может вызвать системное воспаление и нарушение функционирования поджелудочной железы, 3) опосредованное вирусом повреждение клеток островков, 4) повреждение из-за провоспалительной среды в связи с повышенным уровнем ИЛ-1β, моноцитарного хемоаттрактантного белка (МХБ) 1 и т.д. и нарушением иммунного ответа, 5) вирусиндуцированная липотоксичность из ННЖК вызывает гиперлипаземию, 6) прием лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и кортикокостероиды).

Реальные данные по COVID-19 и поражению поджелудочной железы

Хотя есть все причины полагать, что SARS-CoV-2 может оказывать значительное неблагоприятное воздействие на поджелудочную железу, реальные данные по этому вопросу достаточно противоречивы. Существует лишь несколько исследований, занимающихся изучением поражений поджелудочной железы при подтвержденной инфекции COVID-19. Остальные же исследования представляют собой описание случаев уже диагностированного панкреатита у пациентов с COVID-19.

1. Наблюдательное исследование методом случай-контроль поражений поджелудочной железы

В исследованиях с ограниченным количеством участников изучали распространенность поражения поджелудочной железы при COVID-19 (табл. 1). В различных исследованиях по-разному подходили к определению повреждения поджелудочной железы. В большинстве случаев авторы указывали на поражение поджелудочной железы при повышенном содержании в сыворотке амилазы/липазы. Лишь в незначительной части исследований патологию поражение поджелудочной железы подтверждали с помощью компьютерной томографии (КТ).

Таблица 1. Исследования по распространенности поражения поджелудочной железы при COVID-19

Исследование	Количество пациентов с нарушениями ПЖ/Пациентов всего	Повышенный уровень амилазы	Повышенный уровень липазы	Абдоминальная боль (в области ПЖ)	КТ/признаки при визуализации	Тяжелое течение с повреждением	Комментарии
Liu et al. [15] (Китай)	13/121 (10,74 %)	13/121 (10,74 %)	12/121 (9,92 %)	3/13	Норма — 8 (3,62 %); увеличение — 5 (4,13 %); некроз — 0	12/67	Нетяжелое течение: 1,85 %; тяжелое течение — 17,9 %; НПВП — 2; кортикостероиды — 4
Bruno et al.[34] (Италия)	6/70 (8,5 %)	6/70 (8,5 %)	6/70 (8,5 %)	Нет	Нормальная КТ-картина в одном случае	5/6	При поступлении повреждение ПЖ в одном случае; ассоциированные ЖКТ-симптомы у всех; клинически не определен ОП
McNabb-Baltar et al. [35] (США)	9/71 (12,1 %)		9/71 (12,1 %); 2/71 (2,8 %) — уровень > 3 выше верхней границы	Нет	Неподтвержденный панкреатит	4/9 (44,4 %)	Ассоциированные ЖКТ-симптомы; без клинических признаков ОП
Wang et al. [36] (Китай)	9/52 (17,3 %)	7/52 (13,5 %)	5/52 (9,6 %)	Нет	–	4/9 (44,4 %)	7/9 пациентов — кортикостероиды; без клинических признаков ОП
Barlass et al. [37] (США)	14/83 (16,8 %)	–	14/83 (16,8 %)	Нет	–	13/14 (92,9 %)	Повышенный уровень липазы, ассоциированный с интубацией

Примечания: КТ — компьютерная томография; ПНВП — нестероидные противовоспалительные препараты; ЖКТ — желудочно—кишечный тракт; ОП — острый панкретит

В различных исследованиях количество случаев с лабораторно подтвержденным поражением поджелудочной железы варьировало — 8,5–17,3 % [15, 34–37]. Из 397 пациентов, о которых сообщалось, 51 (12,8 %) больной имел патологию поджелудочной железы. ОП диагностируется при наличии как минимум двух из следующих признаков: 1) абдоминальная боль по панкреатическому типу, 2) уровень амилазы/липазы в сыворотке выше более чем в 3 раза от верхней границы нормы, 3) специфические признаки ОП на КТ/МРТ/УЗИ [38]. Однако при использовании указанных выше критериев лишь у 3 (0,76 %) пациентов из 397 наблюдались клинические признаки ОП. McNabb-Baltar и соавт. [35] отметили, что из 12,1 % пациентов с повышенным уровнем липазы только у 2,8 % (2/71) больных он превышал верхнюю границу нормы в три раза. Кроме того, 6 из 13 пациентов в исследовании Liu и соавт. [15] и 7 из 9 пациентов в отчете Wang и соавт. [36] имели сопутствующий лекарственный анамнез (кортикостероиды и НПВП). Liu и соавт. [15] сообщили, что только в 5 из 13 случаев (в целом 4,13 %) с поражением поджелудочной железы были отмечены отклонения от нормы на КТ в виде увеличения поджелудочной железы и ни у одного из пациентов не было некроза. McNabb-Baltar и соавт. [35] указали, что ни в одном из случаев, когда была проведена визуализация, не было обнаружено никаких признаков, характерных для ОП.

Интересен тот факт, что поражения поджелудочной железы чаще отмечались в подгруппе пациентов с тяжелой формой заболевания COVID (табл. 1). Liu и соавт. [15] показали, что в 17,9 % случаев повышалось содержание амилазы в группе тяжелого течения по сравнению только с 1,85 % среди нетяжелых случаев. По данным трех исследований, в 20 (22 %) из 91 тяжелого случая отмечались поражения поджелудочной железы [15, 35, 36]. Barlass и соавт. [37], проведя многомерный анализ, показали, что повышенный уровень липазы был связан со значительно возросшей потребностью в поступлении в ОИТ и в интубации. Кроме того, в большинстве исследований было выявлено, что большая часть пациентов с сообщенными поражениями поджелудочной железы имели такие симптомы со стороны ЖКТ, как тошнота, анорексия, дискомфорт в животе (не боль) и диарея [34–36].

1. Оотчеты о случаях/серии острого панкреатита при COVID-19

В многочисленных отчетах о случаях заболевания и в нескольких сериях случаев сообщалось о клиническом ОП на фоне COVID-19 (табл. 2). Большинство из этих пациентов имели тяжелое течение инфекции COVID-19 изначально. Однако у некоторых больных респираторные симптомы в начале болезни отсутствовали [39–41]. Одним из первых было сообщение о развитии ОП у 2 из 3 положительных на COVID-19 членов семьи, госпитализированных в Дании [42]. Alloway и соавт. [39] описали случай 7-летней девочки с ОП без каких-либо респираторных симптомов в начале заболевания. При обследовании у нее был обнаружен положительный результат на COVID-19. Стивенс и соавт. представили случай 10-летней девочки с ОП, у которой прогрессировал мультисистемный воспалительный синдром детей, вторичный по отношению к инфекции COVID-19 [43].

Таблица 2. Отчеты о случаях/серии острого панкреатита при инфекции COVID-19

Исследование	Вид исследования	Повышенный уровень амилазы/липазы	Абдоминальная боль	КТ-признаки при визуализации	Комментарии
Mierles et al. [51] (Португалия)	История болезни	✚	✚	Норма	Клинический ОП
Hadi et al. [42] (Дания)	Исследование серии случаев	✚	✚(1/2)	1 случай увеличенной ПЖ при УЗИ	2 из 3 членов семьи имели ОП
Aloysius et al. [52] (США)	История болезни	✚	✚	Норма	Клинический ОП
Alloway et al. [39]	История болезни	✚	✚	подозрения на некротизирующий панкреатит	7-летняя девочка с ОП; отсутствие респираторных симптомов с самого начала
Miao et al. [41] (Франция)	История болезни	✚	✚	Увеличенная поджелудочная железа	Отсутствие респираторного симптома при клиническом ОП
Anand et al. [53] (Великобритания)	История болезни	—	✚	Отек поджелудочной железы	Клинический ОП
Pinte et al. [54] (Румыния)	История болезни	✚	✚	Отек поджелудочной железы	Клинический ОП
Schepis et al. [46] (Италия)	История болезни	—	✚	Псевдокиста поджелудочной железы	Жидкость кисты положительна на SARS-CoV-2
Каримзаде и др. [40] (Иран)	История болезни	✚	✚	Норма	Отсутствие респираторных симптомов
Rabice et al. [44] (США)	История болезни	✚	✚	Не проведено	Беременная женщина с клиническим ОП
Morrison et al. [55] (США)	История болезни	✚	—	Не проведено	Тоцилизумаб индуцировал гипертриглицеридемию; у 1 пациента был ОП
Szatmary et al. [47] (Великобритания)	Исследование серии случаев	—	✚	Легкий отек поджелудочной железы	5 случаев, приписываемых COVID, в когорте из 35 пациентов с подтвержденным ОП
Elhence et al. [48] (Индия)	Исследование серии случаев	✚	✚	Некротизирующий панкреатит	У 3 пациентов была нозокомиальная инфекция COVID при подтвержденном ОП, в то время как у 2 больных был ОП с COVID инфекцией при постановке диагноза
Cheung et al. [45]	История болезни	✚	✚	Предполагаемый ОП	Зарегистрирован случай рецидива ОП, вторичного по отношению к COVID-19
Stevens et al. [43] (США)	История болезни	✚	✚	Предполагаемый ОП	10-летняя женщина с ОП, позднее развился МВС-д
Bokhari et al. [56] (Пакистан)	История болезни	✚	✚	Массивные поражения поджелудочной железы с воспалительным перипанкреатическим скоплением жидкости	Клинический ОП
Гонсало-Вольтас и др. [57] (Испания)	История болезни	✚	✚	В соответствии с ОP	Клинический ОП
Mazrouei et al. [58] (ОАЭ)	История болезни	✚	✚	Отек поджелудочной железы со скоплением жидкости	Клинический ОП
Брикман и др. [59] (Израиль)	История болезни	✚	✚	Подтвержденный панкреатит	Клинический ОП; пациент получал предшественник тоцилизумаба, дексаметазон
Kataria et al. [60] (США)	История болезни	✚	✚	Отек поджелудочной железы	Клинический ОП
Gadiparthi et al. [61] (США)	История болезни	✚	✚	Перипанкреатическое уплотнение с жидкостью	Клинический ОП с предшествующей гипертриглицеридемией и сахарным диабетом 2-го типа

Примечания: ОП — острый панкреатит; COVID — коронавирусная болезнь; SARS-CoV-2 — тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2; МСВ—д — мультисистемный воспалительный синдром у детей.

В литературе встречаются сообщения о развитии ОП у пациентов с инфекцией COVID-19, имеющих респираторные симптомы, а также сообщения о пациентах с ОП, у которых развился госпитальный приобретенный COVID-19. Rabice и соавт. [44] сообщили о случае 36-летней беременной женщины с респираторными симптомами, сопровождавшимися развитием клинического ОП, у которой был обнаружен положительный результат на COVID-19. Cheung и соавт. [45] описали интересный случай рецидивирующего ОП, вероятно, вторичного по отношению к инфекции COVID-19. Schepis и соавт. [46] представили любопытный случай положительного SARS-CoV-2 в образце псевдокист поджелудочной железы при наблюдении пациента с ОП, сопровождающимся болью в брюшной полости и грудной клетке. Это открытие интересно, поскольку SARS-CoV-2 уже был обнаружен в различных жидкостях организма, таких как моча и кровь, помимо выдыхаемого воздуха. Выявление вируса в жидкости псевдокисты указывает на то, что вирус может быть обнаружен и в других жидкостях организма, а следовательно, и на вероятность его передачи именно этим путем.

В когорте из 35 пациентов с подтвержденым ОП Szatmary и соавт. [47] обнаружили 10 больных с положительной реакцией на SARS-CoV-2, у пятерых из которых не удалось выявить этиологию и которые были отнесены к инфицированным COVID-19. В исследовании Elhence и соавт. [48] у 3 госпитализированных пациентов с ОП развилась госпитальная инфекция COVID-19, но ни у одного из них не было обострения заболевания. Однако в недавно проведенном исследовании, в котором сравнивали пациентов с ОП с инфекцией COVID-19 и без нее, были показаны противоположные результаты. Для пациентов с COVID-19 и ОП была значительно выше потребность в искусственной вентиляции легких, и продолжительность их пребывания в стационаре по сравнению с пациентами с отрицательным COVID-19 была дольше. Интересно, что в 69 % случаев ОП при COVID-положительном результате отмечался идиопатический панкреатит по сравнению с 21 % случаев ОП при отрицательном результате на COVID-19 [49]. Аналогичные результаты были озвучены Dirweesh и соавт. [50], однако в их исследовании более высокие показатели органной недостаточности и смертности в когорте COVID-19 положительных пациентов с ОП по сравнению с COVID-19 отрицательными.

1. Инфекция COVID-19 у пациентов с панкреатитом в анамнезе

Известно, что панкреатит, острый или хронический, увеличивает заболеваемость и часто сопровождается дефицитом питательных веществ, что может привести к нарушению иммунной системы. Gubatan и соавт. [62] в интересном исследовании обнаружили, что распространенность инфекции COVID-19 у пациентов с панкреатитом в анамнезе составила 7,8 % по сравнению с 2,8 % в общей популяции. В ходе многовариантного анализа было установлено, что идиопатический панкреатит является независимым фактором риска заражения COVID-19. Интересен тот факт, что ни у одного из пациентов с панкреатитом в анамнезе не развился ОП во время инфекции COVID-19 [62].

1. Данные вскрытия пораженной поджелудочной железы

В большинстве случаев результаты вскрытия при COVID-19 описывают легочные признаки, в то время как данные о повреждении поджелудочной железы ограничены. В серии аутопсий из 3 случаев COVID-19, проведенных Yao и соавт. [63], было отмечено, что только небольшое количество островковых клеток были были повреждены/некротизированы, в то время как в экзокринной части поджелудочной железы не было выявлено отклонений и данные иммуногистохимического анализа показали отрицательный результат по SARS-CoV. Ding и соавт. [64], напротив, используя мышиное моноклональное антитело, продемонстрировали в 4 образцах аутопсии после смерти, связанной с COVID-19, что SARS-CoV-2 может быть обнаружен во многих органах, включая поджелудочную железу. Lax и соавт. [65] при исследовании материалов аутопсии указали, что в 5 из 11 случаев (45,5 %) отмечался очаговый панкреатит, хотя ни у кого не было клинического подозрения на панкреатит. Такой высокий процент случаев очагового панкреатита можно рассматривать как пример повреждения органов-мишеней, а не поражением, вызванным собственно вирусом. В другой серии вскрытий у 2 (25 %) из 8 пациентов были нарушения поджелудочной железы. У 22-летнего мужчины наблюдались геморрагические, некротические изменения, а у 97-летнего пациента — гистологические признаки панкреатита [66].

Клинические последствия доступных данных

Поскольку известно, что вирусные инфекции вызывают панкреатит [5], а боль в животе является хорошо известным симптомом со стороны ЖКТ у пациентов с COVID-19 [67], связь инфекции COVID-19 с поражением/воспалением поджелудочной железы кажется логичной. Однако критический анализ имеющихся данных ставит под сомнение эту вероятную связь. Как указывалось ранее, в большинстве когортных исследований был использован критерий повышенногое уровня амилазы/липазы в сыворотке крови в качестве суррогатного маркера повреждения поджелудочной железы. Более того, только некоторые (2,8 % в одном исследовании) из этих пациентов имели уровни данного показателя выше более чем в 3 раза от верхней границы нормы, и практически ни у кого не было достоверных доказательств клинического ОП в соответствии с диагностическими критериями [38]. Повышенные уровни сывороточной амилазы не являются специфичными для ОП и могут иметь различное происхождение, в том числе как здоровые, так и больные легкие [68]. Концентрация липазы более специфична для диагностики ОП, но не является единственной. Уровень липазы может быть повышен из-за различных других состояний, таких как диабет или почечная дисфункция [69], хронические заболевания [70] или прием лекарств, например кортикостероидов [71]. Все эти факторы обычно встречаются у пациентов с положительным результатом на COVID-19.

Поскольку подтверждены симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта при течении COVID-19, повышенная проницаемость кишечника, вторичная по отношению к инфекции SARS-CoV-2, может привести к возрастанию уровня панкреатических ферментов [72]. Известно также, что гастроэнтерит вызывает гиперамилаземию [73]. Интересно, что у пациентов с COVID-19 с патологией поджелудочной железы, как уже упоминалось выше, была более высокая распространенность симптомов со стороны ЖКТ. Таким образом, вовлечение ЖКТ само по себе может объяснить изолированное повышение уровня амилазы/липазы без сопутствующего панкреатита в этой группе пациентов.

Повышенные уровни ферментов поджелудочной железы или ОП также могут быть спровоцированы цитокиновым штормом и полиорганной дисфункцией, приводящей к повреждению поджелудочной железы, а не прямым цитопатическим эффектом вируса. Причиной гипоксического повреждения поджелудочной железы могут стать и искусственная вентиляция легких или шок [74]. Все указанное выше подтверждает данные о том, что поражение поджелудочной железы встречалось чаще среди пациентов с более тяжелым заболеванием.

Некоторые препараты, такие как кортикостероиды и НПВП, используемые при лечении COVID-19, могут провоцировать панкреатит [75]. Во многих из описанных выше сериях случаев заболевания и сообщениях упоминалось о применении данных препаратов, что могло повлечь за собой повышение активности панкреатических ферментов, но не воздействие вируса. Кроме того, использование таких лекарственных средств, как тоцилизумаб (ТЦЗ) и лопинавир/ритонавир, может стать причиной гипертриглицеридемии. Это, в свою очередь, может также вызвать панкреатит. Моррисон и соавт. сообщили об одном случае ТЦЗ-индуцированной гипертриглицеридемии, связанной с ОП [55]. Аналогично барицитиниб, препарат, используемый для лечения COVID-19, может привести к развитию ОП [76]. Таким образом, лекарства являются важным фактором повреждения поджелудочной железы среди пациентов с COVID-19. И наоборот, высокие дозы стероидов, используемых при таких состояниях, как аутоиммунный панкреатит (АИП), теоретически могут представлять высокий риск неблагоприятного исхода инфекции COVID-19. Однако Liaquat и соавт. [77] сообщили о благоприятном исходе инфекции COVID-19 в случае АИП, пролеченного стероидами. Данных же о действительном риске недостаточно, но рекомендуется сократить прием стероидов и уменьшить дозу азатиоприна при коррекции лимфопении при АИП [78].

Небольшое количество когортных исследований распространенности поражения/воспаления поджелудочной железы среди пациентов с COVID-19, вероятно, связано с недостаточной отчетностью. Без ответа остаются многие дополнительные вопросы относительно COVID-19, ассоциированного с ОП, а именно: 1) сроки начала ОП с момента заражения; 2) течение заболевания; 3) оценка тяжести заболевания на фоне связанных с COVID-19 симптомов; 4) общий исход сопутствующего ОП с инфекцией COVID-19. Таким образом, для лучшего понимания этого сложного вопроса об инфекции COVID-19 и поражения поджелудочной железы требуются более надежные данные и ведение национальных/международных реестров.

Эндокринная система поджелудочной железы и COVID-19

Воздействие COVID-19 на эндокринную систему поджелудочной железы осложняет ведение больных сахарным диабетом (СД), инфицированных вирусом. Было обнаружено, что СД с ассоциированной гипергликемией имеет плохой прогноз с увеличением заболеваемости и смертности [79, 80]. Это можно объяснить вторичностью подавленного врожденного иммунного ответа и преувеличенным цитокиновым ответом при СД [81]. Кроме того, тяжесть инфекции связана с концентрацией гликозилированных рецепторов АПФ-2 в легочном эпителии. Таким образом, повышенный уровень рецепторов в легких у лиц с неконтролируемым СД может поддерживать связывание вируса и, в свою очередь, вызывать тяжелое заболевание [80]. И наоборот, инфекция COVID-19 может ухудшить гликемический контроль за счет повреждения бета-клеток поджелудочной железы либо непосредственно SARS-CoV-2, либо через цитокинопосредованное повреждение. Сложное взаимодействие СД и COVID-19 выходит за рамки этой статьи и, следовательно, не обсуждается здесь подробно.

Рак поджелудочной железы и COVID-19

Наличие сопутствующих заболеваний не только предрасполагает к повышению вероятности заражения COVID-19, но и отягощает течение заболевания [79]. Было обнаружено, что рак является фактором риска инфицирования, а также тяжелого течения заболевания [82], особенно рак легких и колоректальный рак [83]. Согласно результатам пан-ракового анализа в одном из исследований, аденокарцинома поджелудочной железы имеет повышенную экспрессию АПФ-2 [84] и глубокие делеции TMPRSS2 [85]. Приведенные данные могут указывать на исходно повышенный риск в указанной группе пациентов. Кроме того, химиотерапевтические препараты, применяемые для лечения рака поджелудочной железы, вызывают иммуносупрессию, которая является дополнительным фактором риска. Известно об очень высокой частоте (40 %) нежелательных явлений и осложнений при применении химиотерапевтических схем у пациентов с COVID-19 [86].

Рак поджелудочной железы как таковой имеет очень мрачный прогноз. Дополнительный риск, вызванный пандемией, требует более тщательной оценки соотношения риска и пользы. Основные онкологические операции на поджелудочной железе сами по себе имеют высокую частоту осложнений, однако химиотерапия может усугубить ситуацию. Таким образом, решение о медикаментозном и хирургическом лечении должно приниматься индивидуально после консультации многими специалистами [87, 88]. Был предложен многоуровневый подход к определению приоритетов среди различных вмешательств для достижения оптимальной выгоды: 1) уровень 1 (высокий приоритет) включает угрожающие жизни состояния или такие случаи, когда наблюдается значительное улучшение выживаемости; 2) уровень 2 (средний приоритет) охватывает состояния, когда задержка в 6–8 недель не повлияет на общий исход; 3) уровень 3 (низкий приоритет) охватывает стабильные состояния пациентов, при которых процедуры могут быть отложены до окончания пандемии, или ситуации, когда не будет прироста выживаемости. Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO) [89] и другими обществами, в том числе Национальным институтом рака Милана [90], были разработаны рекомендации по ведению ппациентов во время этой пандемии. Краткое изложение рекомендаций представлено на панели 1.

Панель 1

Ключевые рекомендации по ведению рака поджелудочной железы во время пандемии COVID-19

- Приоритеты амбулаторного посещения
- Пациенты с недавно диагностированным операбельным раком должны быть проконсультированы в первоочередном порядке, предпочтительно с применением телемедицинских технологий; их состояние должно быть оценено врачами разных специальностей для определения плана операции.
- Приоритетное внимание следует уделять нестабильным пациентам или тем, кто нуждается во вмешательствах по поводу желтухи, холангита, с послеоперационными осложнениями и т.д.
- Пациенты с установленным диагнозом с незначительными проблемами должны быть обследованы с применением телемедицинских технологий.
- Пациентам, перенесшим операции без осложнений, следует рекомендовать не посещать поликлинику.
- Приоритеты в проведении визуализации
- Пациентам с такими симптомами, как желтуха, кишечная непроходимость, следует уделять внимание в первую очередь.
- Для диагностики рака поджелудочной железы необходимо рассмотреть возможность проведения КТ с последующей ЭУС, если рак операбелен.
- Рутинное наблюдение за рецидивом или восстановлением после операции имеет низкий уровень приоритета.
- Онкологическая хирургия и эндоскопические вмешательства
- Операбельные злокачественные новообразования, в том числе кистозные с подозрением на злокачественность, должны иметь высокий приоритет.
- Эндоскопическое стентирование при обструкции желчевыводящих путей, холангите или при неоадъювантном/паллиативном лечении должно проводиться в первоочередном порядке.
- Послеоперационные осложнения должны быть пролечены в незамедлительном порядке.
- При неоперабельных заболеваниях/метастатических процессах с ожидаемой продолжительностью жизни > 3 месяцев можно лечить обструкцию желчевыводящих путей или двенадцатиперстной кишки с помощью гепатоеюностомии / гепатогастроеюностомии / эндоскопического стентирования с более низким приоритетом.
- Приоритеты в терапевтической онкологии
- При локализованном или местнораспространенном заболевании

Начало или завершение неоадъювантного/адъювантного лечения имеет высокий приоритет.

Адъювантное лечение должно быть начато с ЭКоГ СЭ 0 у пациентов в возрасте < 70 лет, исходя из оценки патологического состояния и индивидуального риска.

Следует рассмотреть возможность изменения режима FOLFIRINOX и отсрочки лечения до 12 недель после операции.

Использование визуализирующих методов в период наблюдения и повторные исследования в бессимптомных случаях следует отложить.

- При прогрессирующих/метастатических заболеваниях

Химиотерапия первой линии, вероятно, улучшит выживаемость пациентов, которые могут переносить комбинированный режим.

Режим монотерапии в бессимптомных/малосимптомных случаях должен оцениваться исходя из коэффициента соотношения риска и пользы.

Использование визуализирующих методов в период наблюдения и повторные исследования следует отложить.

Антирезорбтивная терапия с применением, например, золендроната, должна быть отложена.

- Вопрос профилактического применения Г-КФС для минимизации рисков, связанных с нейтропенией, является спорным.
- Адекватная профилактика венозного тромбоза должна быть проведена.

Примечания: ЭУС — эндоскопическая ультразвуковая сонография; ECOG — Восточная кооперативная онкологическая группа; СЭ — статус эффективности; Г—КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Рак поджелудочной железы и COVID-19

Хирургия, особенно панкреатическая, потребляет огромное количество ресурсов больницы в виде материально-технического обеспечения, медицинских работников, времени. В рекомендациях Американского колледжа хирургов (ACS) определен тип операции, которая может быть выполнена в зависимости от фазы пандемии [91]. Большинство стран в настоящее время находятся в фазе II/III пандемии, в связи с этим оперировать следует пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве в течение нескольких часов или нескольких дней; у остальных больных вмешательство необходимо отложить. В исследованиях, проведенных в разных странах, было показано снижение частоты операций на поджелудочной железе. В ходе опроса 267 центров, охватывающих 37 стран, Oba и соавт. выявили, что в большинстве центров количество еженедельных операций на поджелудочной железе уменьшилось с медианы 3 до 1, в остальных центрах (30,7 %) вообще не выполняли никаких операций на поджелудочной железе [92]. Согласно данным исследования Европейско-африканской гепато-панкреато-билиарной ассоциации (E-AHPBA), в большинстве центров наблюдается сокращение числа операций, в том числе онкологических, из-за недостаточного количества коек в отделениях интенсивной терапии и страха перед послеоперационной инфекцией COVID [93]. Несущественные операции не были проведены у 83 % опрошенных. Действительно, в странах с высоким уровнем заболеваемости COVID химиотерапии отдавали предпочтение перед хирургическим вмешательством, даже при операбельном раке поджелудочной железы.

Рекомендуется хирургическое вмешательство при потенциально излечимой аденокарциноме поджелудочной железы и кистозных поражениях поджелудочной железы с дисплазией высокой степени (панель 1). Было рекомендовано предоперационное тестирование на COVID-19. Все пациенты с предполагаемым и подтвержденным заболеванием должны перевозиться специализированным медицинским персоналом с надлежащими предосторожностями по кратчайшему возможному маршруту. При подтвержденных случаях рекомендуется использовать специальные операционные с отрицательным давлением или скоростью воздухообмена ≥ 25 циклов в час. В совместном заявлении ACS рекомендуется возобновление плановых операций только при устойчивом сокращении числа новых случаев COVID-19 в этом географическом регионе в течение не менее 14 дней и при наличии адекватного технического обеспечения для обслуживания неплановых случаев [94].

Реципиент трансплантата поджелудочной железы и COVID-19

Существуют ограниченные данные о влиянии инфекции COVID-19 на реципиентов трансплантата поджелудочной железы. Dube и соавт. [95] сообщили о первой серии случаев из 4 реципиентов на одновременную трансплантацию почки и поджелудочной железы (ОПП), из которых один умер, у остальных пациентов наступило улучшение. Suwanwongse и соавт. [96] описали случай ОПП с применением иммунодепрессантов и развившейся инфекцией COVID-19 и дыхательной недостаточностью со смертельным исходом. В Швейцарском когортном исследовании трансплантации [97] изучали 21 случай трансплантации солидных органов, среди них один реципиент поджелудочной железы и 2 реципиента ОПП. У большинства участников развились классические симптомы COVID-19, один реципиент ОПП нуждался в госпитализации в отделение интенсивной терапии, случаев летальности отмечено не было. Реципиенты трансплантата находятся на длительном приеме иммунодепрессантов и теоретически подвергаются повышенному риску заражения COVID-19 и возможного тяжелого течения заболевания. Требуется больше данных, прежде чем можно будет оптимально оценить фактический риск или течение инфекции COVID-19 в этой подгруппе пациентов.

Эндоскопия поджелудочной железы во время пандемии COVID-19

Вопрос проведения эндоскопии поджелудочной железы на фоне пандемии COVID-19 не имеет однозначного ответа: эндоскопист должен оценить ситуацию, взвесив все плюсы и минусы. Эндоскопия, будучи процедурой, сопровождающейся образованием аэрозоля, представляет высокий риск для эндоскописта и обслуживающего технического персонала [98]. Возможными путями передачи инфекции во время эндоскопической процедуры могут быть: от человека к человеку, капельный, аэрозоли, образующиеся в помещении с положительным давлением, а также контакт с загрязненными жидкостями организма и фекалиями [99]. Риск передачи инфекции многократно возрастает из-за множества факторов: 1) аэрозоли из дыхательных выделений пациента загрязняют комнату, в которой проводят эндоскопию, особенно при высокой вирусной нагрузке; 2) эндоскопические процедуры являются высоко аэрозольобразующими из-за кашля и рвоты во время эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и метеоризма при колоноскопии; 3) отсасывание и обмен инструментами во время эндоскопии представляют дополнительный риск из-за разбрызгивания и распространения инфекционного материала [100, 101]. Эндоскопия поджелудочной железы включает эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ) и эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУИ). Обе эти процедуры могут представлять еще более высокий риск из-за более широкой области применения, более длительного времени проведения и частой необходимости в замене инструментов во время процедуры. Таким образом, для всех вмешательств необходимо разработать порядок очередности и приоритетности для оптимизации ухода за пациентами и минимизации риска для медицинских работников.

Эндоскописты должны оценить следующие критерии: 1) потребность в процедуре — соотношение риска и пользы; 2) если процедура времязависима, то является ли она срочной (< 2 недель) или средней срочности (2–8 недель); 3) может ли процедура быть отложена более чем на 8 недель [102]. К важным критериям, которые необходимо пересмотреть, относят угрозу жизни пациента, риск прогрессирования/ухудшения заболевания или риск метастазирования. Таким образом, ЭРХПГ при обструктивной желтухе или холангите, дренирование под контролем ЭУИ при скоплении инфицированной панкреатической жидкости или при симптомах, указывающих на него, тонкоигольная аспирация/биопсия при поражении поджелудочной железы/кисте без метастатических поражений могут проводиться в приоритетном порядке [103]. Эндотерапия хронического панкреатита, блокада целиакического сплетения, оценка идиопатического/рецидивирующего панкреатита и т.д. могут быть отложены. Меры предосторожности, которые должны быть приняты во время процедуры, были изложены в руководствах различных обществ.

Выводы

Предполагается, что SARS-CoV-2, исходя из его патогенетических механизмов, вызывает повреждение поджелудочной железы, однако достоверные реальные данные о его фактическом воздействии отсутствуют. Повышение сывороточных уровней панкреатических ферментов, амилазы и липазы, рассматривалось как маркер поражения поджелудочной железы и объяснялось влиянием инфекции COVID-19. Однако фактические данные о клиническом панкреатите, вторичном по отношению к SARS-CoV-2, сомнительны. Имеет ли повышение уровня панкреатического фермента у COVID-19 положительных пациентов, больше в тяжелых случаях, причинно-следственную связь или это просто эпифеномен, необходимо установить точно. Более обширные данные и международные реестры, фиксирующие именно этот аспект, возможно, смогут дать ответ. Схемы лечения рака поджелудочной железы и операций на поджелудочной железе в период пандемии COVID должны быть индивидуализированы после оценки доступных вариантов и соотношения риска и пользы врачами разных специальностей. Вмешательства, включая эндотерапию поджелудочной железы, не только отягощают чрезмерно растянутую в эпоху COVID систему здравоохранения, но и повышают риск для медицинских работников. Таким образом, рекомендуются сортировка случаев по приоритетности и ведение только ургентных случаев. Адекватная предосторожность, избегание плановых медицинских мероприятий и «залегание на дно» относительно вмешательств — вот ключевые стратегии, которые позволят гастроэнтерологам и панкреатологам преодолеть кризис COVID-19.

Декларация о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарность

Мы благодарим BioRender за помощь в дизайне рис. 1.

Перевод Елена Евдокимова

Оригинал статьи размещен на сайте: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7550073/

Список литературы находится по ссылке на оригинальный материал