Новые и неочевидные подходы к онкопревенции: взгляд терапевта

Профилактика рака для современного человечества ― вопрос далеко не праздный. Как могут решаться подобные задачи на данном уровне развития медицины и насколько эффективная онкопротекция способна стать частью антивозрастных программ, беседуем с врачом-кардиологом, кандидатом медицинских наук, врачом высшей категории, специалистом по антивозрастной терапии, директором сети МЦ «Адастра» Мариной Саламатиной.

ПЛ: Марина Валерьевна, не секрет, что каждый человек стремится к долгой жизни, по возможности не обремененной проблемами со здоровьем. Существуют ли для такой глобальной проблемы фундаментальные решения?

М. С.: Качественная и длительная жизнь ― необходимое условие для каждого из нас и бесценная информация для профессиональной врачебной деятельности. Чтобы приблизиться к решению этой задачи, нужно как минимум предупредить активное развитие возраст-ассоциированных заболеваний: сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и онкологических.

ПЛ: Какое из этих направлений профилактики на сегодня наиболее исследовано и наоборот?

М. С.: Пути профилактики сердечно-сосудистых заболеваний изучены довольно неплохо. Конечно, далеко не всегда рутинные методы исследования дают информацию об истинном состоянии кардиомиоцита. Пациент может иметь стенозирующую бляшку в коронарном русле и не иметь ишемии, с другой стороны ― может иметь ишемию без обструкции венечных артерий. Наше внимание должно быть сфокусировано на микрососудистом русле, где начинается ишемия миокарда, и на самом кардиомиоците. К нестабильной стенокардии, острому инфаркту миокарда и внезапной смерти могут привести не только обструктивный атеросклероз (бляшка, стенозирующая сосуд на 80‒90%), но и воспаление, эндотелиальная дисфункция, тромбоз и спазм, микрососудистые нарушения в отсутствии бляшек. (Сошлюсь на такой источник, как М. Marzilli et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2012, 60 (11); 951–956).

Для диагностики скрытой ишемии эффективны функциональные пробы ― тредмил-тест, велоэргометрия, стресс-эхокардиография. А для диагностики стенозов, кроме золотого стандарта ― коронарографии, которая, к сожалению, является инвазивным исследованием, можно использовать КТ-ангиографию, которая позволяет увидеть стенозы, отложения кальция внутри коронарных артерий, будучи легко переносимой и неинвазивной. Таким образом, работа по превенции сердечно-сосудистых проблем может быть эффективной.

К сожалению, этого не скажешь о развитии нейродегенеративных процессов. Дейл Бредесен, американский нейробиолог и невролог, обнаружил 34 обменных, в том числе генетических, нарушения, ведущих к развитию болезни Альцгеймера. И устранить всех их ― на сегодняшний день крайне сложная задача, но, как считает Бредесен, выполнимая.

Однако, пожалуй, одной из самых непознанных остается превенция онкологических процессов.

ПЛ: Но это именно то, что наиболее волнует и отдельных людей, и общество в целом!

М. С.: Что интересно ― потребность действительно огромная, а превенционные программы в мире не разработаны! Возможно, онкологи настолько плотно заняты решением задач по лечению пациентов, что профилактика не является сферой их интересов. Поэтому, не будучи онкологом, я взяла на себя смелость изучить пути, по которым идет развитие онкологического процесса, чтобы обозначить возможные направления превенции. Это взгляд терапевта на механизмы формирования, а значит ― и предупреждения онкопроцессов. И, конечно, это обзор литературных данных. Доказательной базы, опирающейся на многоцентровые международные исследования, по превенции нет.

Изучив большое количество материалов конференций и публикаций из разных источников, я пришла к удивительному выводу ― процессы, лежащие в основе развития сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и онкологических заболеваний, во многом совпадают. Конечно, есть и отличия. Однако, улучшая важнейшие метаболические процессы, мы профилактируем не только онкологию, но и отчасти сердечно-сосудистую и нейродегенеративную патологии. Своего рода беспроигрышная лотерея!

ПЛ: Итак, поговорим более подробно об онкопротекции…

М. С.: 1-й путь ― эпигенетический. Генетика играет огромную роль в формировании онкологического процесса. Наследственные формы рака обычно проявляются в молодом возрасте и протекают тяжело. Спорадические раки проявляют себя в более позднем периоде жизни и относятся к категории наиболее часто встречающихся. Существуют проонкогены и онкосупрессоры ― своего рода «газ и тормоз» онкопроцесса.

ПЛ: Но зачем нам в таком случае знать свою генетику? Ведь если есть генетические дефекты, делающие развитие опухоли вероятностным, то мы остаемся бессильными, ибо на гены влиять не можем?

М. С.: Вполне закономерный вопрос. Но не всё так печально.

Во-первых, если это гормонпродуцирующая опухоль, ― то удаление гормонпродуцирующего органа улучшит течение болезни.

Во-вторых, мы можем влиять на метаболические пути, регулируемые генами, и в определенной степени уменьшить их негативное влияние.

В-третьих, есть эпигенетика, которая исследует изменения активности генов при сохранении структуры ДНК. Это «командир», который в ответ на питание, эмоции, физические нагрузки отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить свою активность.

Таким образом, в основе развития возраст-ассоциированных заболеваний лежат схожие процессы. Они составляют общую, единую часть их патогенеза. Наиболее важны метилирование и деметилирование ДНК, ацетилирование и деацетилирование гистонов, процесс укорочения теломер, связанный с активностью теломеразы. Оказывается, что по крайней мере рак, атеросклероз, аутоиммунные заболевания характеризуются процессами тотального гипометилирования ДНК с последующей инактивацией генов ― супрессоров опухолевого роста.

Метилирование ДНК управляет активностью генов без нарушения структуры ДНК. Это позволяет «выключать» определенные гены, чтобы не все они работали в каждой клетке одновременно, а также блокировать размножение внутриклеточных паразитов, например вирусов.

Таким образом, для управления активностью генома клетки мы можем влиять по крайней мере на метилирование ДНК и отчасти ― на модификацию гистонов. Это важно, так как нарушение этих основных процессов приводит к нестабильности генома, старению клетки, развитию патологических процессов.

ПЛ: Подведем первые итоги?

М. С.: Итак, 1-й путь превенции ― оптимизация процессов метилирования с использованием препаратов ― донаторов метильных групп.

Второй путь ― репарация ДНК.

ПЛ: Насколько это возможно?

М. С.: В процессе жизни мы получаем массу повреждений ДНК, и если бы восстановление этой цепи было бы невозможно, то наша жизнь была бы очень коротка. Но природой запрограммированы «ремонтные» процессы в ДНК. Помощь в этих процессах оказывают особые белки ― сиртуины. Они способны одновременно выполнять свои главные функции ― уплотнять гистонные каркасы нуклеосом, предотвращая включение тех генов, продукты которых в данный момент клетке не нужны или даже вредны, и устранять поломки ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением или свободными радикалами. К сожалению, при появлении таких дефектов сиртуины срочно мигрируют в места повреждений, ослабляя на некоторое время контроль за гистонными структурами. Поэтому увеличивается вероятность нештатного включения различных генов.

Таким образом, 2-й путь превенции – использование препаратов, стимулирующих деятельность сиртуинов. Это значит, что у нас есть возможность влиять на процесс восстановления ДНК. Коррекция фолатного статуса улучшает возможности репарации ДНК.

ПЛ: Переходим к следующему пути?

М. С.: Третий путь ― коррекция гормональных дисфункций.

Ни для кого не секрет, что с возрастом снижается выработка половых гормонов. Но есть гормоны с выраженным пролиферативным эффектом. Это инсулин, инсулинзависимый фактор роста, эстрадиол.

Инсулинзависимый фактор роста является мощным стимулятором клеточного роста и блокатором апоптоза ― естественной гибели клеток, что стимулирует образование опухоли. Интересно, что у людей с карликовостью, имеющих низкий уровень этого гормона, доказана существенно более низкая заболеваемость раком в сравнении с общей популяцией.

В итальянском исследовании 2012 года показано, что повышенный уровень инсулина связан со смертностью от рака независимо от наличия сахарного диабета, ожирения и других проявлений метаболического синдрома.

Эстрадиол ― сильный пролифератор и причина большого количества опухолей женской половой сферы.

Избыточная активность этих гормонов способствует пролиферативному процессу и потенциально опасна формированием опухоли. Проверка содержания в крови этих гормонов достаточно проста, коррекция ― сложнее, но и для неё разработаны определённые медикаменты, с помощью которых мы можем существенно уменьшить вероятность развития онкопроцесса.

3-й путь превенции ― измерение и контроль гормонов-пролифераторов.

4-й путь ― восстановление эффективной работы иммунной системы.

ПЛ: Что самое важное здесь?

М. С.: Здесь важны препараты, индуцирующие синтез ИФН-γ. А он участвует в обеспечении взаимосвязи между лимфоцитами и макрофагами, стимулирует антигенпрезентирующую функцию макрофагов, усиливает продукцию ими цитокинов — интерлейкинов-1 и -12, регулирует соотношение клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, оказывает также прямое антипролиферативное действие на опухолевые клетки и индуцирует их апоптоз.

4-й путь превенции ― применение ряда препаратов с описанными эффектами, в том числе ― растительных, с высоким профилем безопасности. Их применение высоко вероятностно улучшит контроль иммунной системы над пулом мутировавших клеток.

ПЛ: Продолжим этот интереснейший разбор…

М. С.: 5-й путь ― уменьшение проявлений воспалительного процесса. С грузом прожитых лет некоторые совсем ненужные нам гены, которые в раннем возрасте выключены, начинают свою активность. Это приводит к гиперактивации врождённого иммунитета, то есть к пресловутому «инфламэйджингу» — стерильному возрастному воспалению, которое поголовно наблюдается у пожилых людей и животных. Кроме того, наш организм насыщен большим количеством бактериальных клеток, грибов, вирусов, паразитов, генетический аппарат которых существенно превышает наш собственный. Конечно, среди них много сапрофитов, но остальная часть выделяет эндо- и экзотоксины, поддерживающие хронический воспалительный процесс.

Это воспаление малой силы, но длительно протекающее, с выделением провоспалительных цитокинов, что приводит к повреждению мембран клеток, а через систему сигнальных молекул ― к повреждению генетического аппарата митохондрий и ядра. Результат ― мутации. Недаром, по литературным данным, до 40% онкологических процессов имеют в своей основе длительный воспалительный процесс.

5-й путь превенции ― это, с одной стороны, борьба с чужеродной генетической информацией, а с другой, ― ликвидация стерильного воспаления, что существенно уменьшит риски возникновения опухолей.

6-й путь превенции ― борьба с мутировавшими и сенесцентными клетками. Эти клетки всегда присутствуют в организме. Сенесцентные клетки ― это старые клетки, которые перестают делиться и не подвержены апоптозу. Они синтезируют воспалительные белки ― цитокины, которые оказывают токсическое воздействие на соседние здоровые клетки, а также выделяют SASP ― фракцию, вызывающую хроническое вялотекущее воспаление тканей без очевидной инфекции, что часто наблюдается при старении. Они являются потенциально опасными с точки зрения развития онкологии. Особенно это касается мутировавших клеток. Наличие агрессивных факторов внешней среды, инфекций и даже оптимальная работа митохондрий являются поставщиками свободных радикалов, бомбардирующих мембраны клеток. Поэтому повреждения нашего генетического материала есть всегда. Однако желательно, чтобы их было меньше и они попали под прессинг иммунной системы и были уничтожены.

Таким образом, накопление сенесцентных клеток вызывает системное воспаление и образование опухолей в тканях.

6-й путь превенции ― использование технологий уменьшения пула сенесцентных клеток и уничтожения мутировавших. Причем мне как терапевту позволительно работать с препаратами и диетическими добавками, не относящимися к химиотерапии, а значит, имеющими значительно более высокий профиль безопасности. Смысл применения этих препаратов – избирательное устранение пула потенциально опасных клеток, если, конечно, он еще не сформировался в солидную опухоль. В противном случае это прерогатива онкологов. Но мы ведь говорим об онкопревенции!

Седьмой путь превенции ― детоксикация. Для максимально эффективного устранения токсических нагрузок и выведения тяжелых металлов, которыми мы в силу урбанистического образа жизни достаточно насыщены, необходимы программы улучшения работы печени, оптимизации функций кишечника, который тесно связан с иммунной системой (70% ее сосредоточено в кишечнике), и элиминационной системы почек.

7-й путь ― применение уже отработанных, доказавших свою действенность схем эффективного влияния на эти органы. Нужны только своевременная диагностика и лечение.

8-й путь превенции ― воздействие на метаболическую природу рака (или использование эффекта Отто Варбурга).

Раковая клетка, как известно, является анаэробной. Когда количество кислорода, проникающего в нормальную клетку, становится слишком малым, нормальная клетка превращается в раковую.

Это открытие сделал Отто Варбург, за что получил Нобелевскую премию в 1931 году. Он доказал, что в случае если нормальная клетка недополучает кислород хотя бы на 30%, то она становится раковой. В отсутствие кислорода клетка возвращается к примитивной программе питания, чтобы поддерживать себя, получая глюкозу путем брожения. Образовавшаяся при этом молочная кислота, снижая рН клетки (кислотный / щелочной баланс), нарушает способность к контролю клеточного деления. Молочная кислота одновременно вызывает сильную локальную боль и разрушает соединительную ткань, способствуя метастазированию.

Профессор Мичелакис (Канада) считает, что процесс гликолиза активируется на среднем этапе аномального развития клетки, пока опухоль остается доброкачественной. Клеткам начинает не хватать кислорода для нормальной работы митохондрий, и, чтобы выжить, они переходят на анаэробный гликолиз. При этом отключение функций митохондрий приводит к тому, что становится невозможным апоптоз, то есть естественная смерть аномальных клеток. Как следствие ― пораженные клетки становятся «бессмертными» и постепенно начинают преобладать над здоровыми клетками.

8-й путь ― восстановление нормальной работы митохондрий. Согласно исследованиям команды Мичелакиса, этого можно добиться. При этом «реанимированные» органеллы будут снова способны на апоптоз, что, в свою очередь, приведет к гибели раковых клеток. Такие методики давно используются при лечении врожденных митохондриальных дисфункций.

9-й путь ― улучшение микроциркуляции. Этот путь следует из вышеописанных особенностей онкологических клеток. Там, где есть достаточное количество кислорода, продолжается аэробный гликолиз в митохондриях и нет отключения апоптоза. У мутировавшей клетки есть много шансов погибнуть естественным путем.

9-й путь ― улучшение состояния циркуляторного русла. Эти технологии в медицине довольно неплохо отработаны, можно существенно улучшить кровоснабжение, создавая условия для оптимальной работы митохондрий ― а значит, и апоптоза.

10-й путь ― оптимизация состояния ЦНС. Состояние сосудистого русла, выработка гормонов, циркадные ритмы находятся под контролем центральной и вегетативной нервной системы. Не только медицинские, но и социальные аспекты оказывают влияние на полноценную социальную жизнь, здоровье или нездоровье с «дожитием».

10-й путь ― гармонизация состояния нервной системы, с адекватным режимом труда и отдыха, ощущением собственной социальной значимости, сохранением контактов и чувства безопасности, уверенности и защищенности.

ПЛ: Мы детально разобрали стратегию. А какова же тактика?

М. С.: Когда я изучала медикаментозные средства, необходимые для реализации каждого пути, оказалось, что многие из них могут использоваться в нескольких путях превенции, что позволяет минимизировать лекарственное воздействие. Конечно, есть ряд специфических лекарственных средств, например для уничтожения пула сенесцентных и мутировавших клеток, но достаточно большая группа медикаментов, решая задачи онкопревенции, одновременно способствует антиэйджинговой поддержке. Опять же это своего рода беспроигрышная лотерея! Конечно, адекватное использование описанных путей возможно только после обследования, которое укажет наиболее уязвимые метаболические пути в организме. Именно на них в первую очередь должен быть сделан упор. После устранения наиболее грубых погрешностей и оптимизации образа жизни мы можем предлагать пациентам 1‒2 раза в год проходить программы уничтожения сенесцентных и мутировавших клеток, что в любом случае обеспечит лучшее качество жизни и большую защищенность от онкологических заболеваний.

Мы не боги и не можем давать гарантии, что онкопроцесс не наступит у такого пациента никогда. Но мы можем обещать на данном этапе развития медицины сделать все, чтобы этого не произошло.