Современная химиотерапия: есть ли место прорыву в лечении рака?

 Сотни тысяч больных, которые сталкиваются с диагнозом «рак», возлагают большие надежды на современные методы лечения, и медикаментозное в том числе. Насколько продвинулась наука в лечении онкологических заболеваний в XXI веке, — редакция ПЛ беседует с авторитетным ученым, врачом-онкологом с огромным опытом в практическом здравоохранении, профессором Алексеем Алексеевичем Ковалевым.

ПЛ: Алексей Алексеевич, синтез новых противоопухолевых средств значительно расширил возможности лечения рака. О каких достижениях медикаментозной терапии начала XXI века в онкологии можно говорить сегодня?

А. К.: Можно сказать однозначно, что цитостатики ― продукт прошлого века. Все 6 групп химиотерапевтических препаратов, которые нам известны на сегодняшний день, были открыты в XX веке. В XXI веке онкология пошла по пути развития таргетной и иммунной терапии.

Это связано с более глубокими знаниями о канцерогенезе, полученными нами в начале 2000-х годов ― в так называемой постгеномной эре. В это время были описаны фундаментальные признаки раковой клетки, изучена роль онкогенов и генов-супрессоров, наконец-то поняты механизмы взаимоотношения злокачественной опухоли и иммунной системы.

Когда появилась таргетная терапия, мы возлагали на нее большие надежды. Онкологи и пациенты увидели, что эти препараты действительно способны демонстрировать поразительные результаты при некоторых видах опухолей, однако потом оказалось, что они позволяют помочь далеко не всем больным. К сожалению, к таргетным препаратам также развивается резистентность, и их клинический эффект оказывается кратковременным и ограниченным.

Новая иммунотерапия считается перспективным направлением современной онкологии. Как оказалось, иммунная система человека может как стимулировать, так и блокировать канцерогенез. Это очень сложный механизм. Мишенью для иммунотерапии являются иммунные клетки, инфильтрирующие строму опухоли, ее микроокружение. Новые моноклональные антитела активируют Т-лимфоциты (их называют «пехотинцами иммунной системы»), что позволяет распознавать и элиминировать клетки рака.

Отказались ли мы в XXI веке от классической химиотерапии? Нет, потому что часто цитостатики действуют синергично с таргетными и иммунными препаратами, что усиливает эффект противоопухолевого воздействия. Кроме того, для большой части онкологических больных ни таргетная, ни иммунная терапия не применимы по многим причинам (далеко не во всех раковых клетках есть активирующие мутации, являющиеся мишенями для новых препаратов, и не все злокачественные опухоли являются иммунозависимыми).

Однако в целом, благодаря новому подходу, некоторые виды неоплазий (лимфомы, герминогенные опухоли) удалось победить полностью, при некоторых раках достигнуто существенное увеличение выживаемости.

ПЛ: Какова роль современной хирургии и лучевой терапии в лечении злокачественных опухолей?

А. К.: И хирургические, и лучевые методы лечения являются частью комбинированной стратегии лечения опухолей. Оба метода, наряду с лекарственной терапией рака, активно развиваются. В постгеномной постиндустриальной информационной эре, в которую вошла современная цивилизация, резко изменились и методы оперативного лечения. На смену старой хирургии Холстеда, Бильрота и Кохера, которой мы хорошо овладели в прошлом веке, пришли миниинвазивные, лапароскопические и робот-ассистированные вмешательства, флуоресцентные белки, позволяющие определять молекулярно чистый край резекции, 3D-принтеры, виртуальное планирование, хирургия на уровне клетки, молекулярные машины. Это не теория и не фантазии. Например, за разработку молекулярных машин, позволяющих разрезать и сшивать внутриклеточную ДНК, уже получены Нобелевские премии. Активно развивается «невидимая» хирургия ― операции через естественные отверстия, в том числе и робот-ассистированные трансоральные операции при раке полости рта и гортани.

Но в целом мы должны признать, что «старая» (как ее называют, дедушкина) хирургия подошла к пределам своих возможностей. Дальше улучшить результаты выживаемости за счет резекции органов невозможно. Надеяться, что мы излечим больных от рака с помощью скальпеля, уже не приходится, хотя и сегодня удаление опухоли остается основным методом лечения на ранних стадиях ее развития. Причина неудач при использовании локальных методов воздействия (операция, лучевая терапия) лежит в особенностях биологии рака, который начинает метастазировать задолго до появления клинических симптомов заболевания и в большинстве случаев в момент первичного диагноза является уже системной болезнью.

ПЛ: Мы часто говорим о персонализированном подходе в онкологии. Какой смысл сегодня вкладывают в это понятие?

А. К.: Идеология «лечить не болезнь, а больного» очень привлекательна и актуальна. Путь индивидуально подобранного лечения для пациента является наиболее правильным, а в онкологии, пожалуй, единственным.

Вот один из примеров. В 2006 году препарат иресса (гефитиниб) активно изучался в клиническом исследовании для определения его эффективности у больных немелкоклеточным раком легкого. Исследование досрочно прекратили, поскольку польза от препарата получена не была. Только благодаря ретроспективному анализу установили, что у некоторых больных гефитиниб вызывал полную регрессию опухоли, что зависело от наличия в клетках мутаций гена EGFR. Это стало одним из первых доказательств эффективности персонифицированного подхода в онкологии, основанного на выявлении драйверной онкогенной мутации.

Правда, затем у больных, ответивших на прием гефитиниба, развивалась резистентность к препарату, что зависело от появления новой мутации ― Е790М. Против нее был создан эффективный ингибитор тирозинкиназы следующего поколения осимертиниб. Однако сейчас изучается следующая проблема ― резистентность раковых клеток к этому препарату. Причем резистентность не обязательно зависит от наличия новых мутаций, но и может вызываться негенетическими причинами (роль микроокружения, роль иммунной системы и т. д.).

Одна из проблем заключается в том, что при исследовании рака научное сообщество упускает что-то принципиально важное и до сих пор не имеет убедительного объяснения причин развития этого заболевания.

Последователи концепции соматических мутаций считают, что рак ― это «мятеж» отдельных клеток против собственного организма, а причиной «восстания» являются изменения в геноме. Их оппоненты рассматривают опухоль как следствие нарушений связей между клетками в пределах т. н. функциональной тканевой единицы и объясняют процесс канцерогенеза повреждением всей сложной системы. Я думаю, это более правильный подход, основанный на принципах системной биологии.

Однако все согласны, что рак является результатом комбинации различных факторов ― эволюции, наследственности, воздействия на человека окружающей среды, образа жизни и случайности. Роль последнего фактора не менее важна, чем всех остальных.

Это не означает, что генетика, молекулярная биология и иммунология не внесли значительный вклад в понимание биологии рака. Просто системный подход позволяет объединить все существующие теории канцерогенеза в единую концепцию.

Прошлый век и начало нынешнего с научной точки зрения ― это время «царствования» генома. Новый взгляд на рак как сложную возникающую систему уводит нас от геноцентрического подхода, который на протяжении последней половины прошлого века был преобладающей теорией в онкологии.

Опыт человеческой цивилизации свидетельствует, что заблуждения могут быть очень стойкими и исследователям часто трудно, а то и невозможно отказаться от своих научных теорий и гипотез, которые создавались десятилетиями или даже столетиями. Как сказал британский экономист Джон Кейнс: «Трудность заключается не в том, чтобы воспринимать новые идеи, а в том, чтобы вовремя уйти от старых». Для построения правильных концепций в онкологии это непременно надо сделать как можно быстрее. Еще Парацельс говорил, что «болезнь не может приспосабливаться к знаниям врача».

Так или иначе, понятие персонифицированного лечения рака, основанное на достижениях системной биологии, будет постоянно уточняться, и не факт, что персонификация будет основываться только на данных молекулярно-генетического профилирования опухоли.

ПЛ: Алексей Алексеевич, хотелось бы услышать от вас, какие все-таки перспективы развития онкологии в Украине ― пусть не на 100, а хотя бы на ближайшие 5 лет…

А. К.: Я никогда не испытывал искушения предсказать будущее, понимая, что эта задача невыполнима. Однако, отвечая на ваш вопрос, могу поделиться радостной новостью, к которой имею непосредственное отношение. Речь идет не о 5-летних перспективах, а о новом методе противоопухолевого лечения, который станет доступен в Украине уже в нынешнем 2021 году. Этот метод называется электрохимиотерапией (электропорацией).

Новый метод локальной абляции опухоли сочетает внутривенное введение цитостатиков (например, цисплатина или блеомицина) с воздействием на раковые клетки постоянных электрических токов с чрезвычайно короткими и интенсивными импульсами (8 наноимпульсов длительностью 100 микросекунд).

Электрическое поле в тканях создается с помощью специального прибора (генератора) и электродов, которые пункционно имплантируют в опухоль. В зависимости от глубины ее расположения (поверхностная или висцеральная) электроды могут иметь разную форму и длину.

Еще в 1960-е годы было известно, что под влиянием внешнего электрического поля в клеточных мембранах появляются временные отверстия ― микроперфорации, которые можно использовать для электропереноса различных лекарств, молекул и генов внутрь клеток.

Таким образом, в электрохимиотерапии одновременно используются два принципа противоопухолевого воздействия ― физический и химический. В отличие от радиочастотной, микроволновой или лазерной абляции, при которых ткани разрушаются в результате высоких температур с образованием зоны коагуляционного некроза, метод электропорации не связан с термическим воздействием, является более безопасным, и его можно использовать в различных клинических ситуациях.

Применение электрических импульсов вызывает временные структурные изменения в мембранах опухолевых клеток. Это позволяет гидрофильным препаратам (химиотерапевтическим цитостатикам) проникать в клетки в большом количестве и воздействовать на точки-мишени длительное время. Благодаря этому механизму цитостатики блеомицин и цисплатин становятся более эффективными при очень низких кумулятивных дозах, при которых их противоопухолевый эффект обычно не проявляется. Раковые клетки во время этого воздействия погибают в результате апоптоза, и опухоль может быть полностью уничтожена.

Во время электрохимиотерапии активируются Т-лимфоциты, которые могут повреждать раковые клетки вне зоны воздействия электродов. Электропорация обладает также антиангиогенными свойствами.

Для европейской медицины это не совсем новый метод. За последние 20 лет электрохимиотерапия доказала свою эффективность при лечении поверхностных и глубоких опухолей кожи, слизистых и висцеральных органов, независимо от гистологии и их расположения. Протоколы для стандартных операций с помощью электрохимиотерапии впервые были опубликованы в Евросоюзе еще в 2006 году.

Научные достижения шведской компании Scandinavian ChemoTech AB за последние годы существенно продвинули вперед это направление. В оборудовании IQWaveTM реализована более современная технология создания электрического поля, и поэтому режимы электрохимиотерапии D-EECT позволяют разрушать опухоль именно за счет химической электропорации, а не за счет электрического некроза тканей кожи, слизистых и паренхимы висцеральных органов.

Динамическая электроусиленная химиотерапия (D-EECT) является безопасным, простым и эффективным клиническим методом, направленным на лечение больших опухолевых масс. Этот метод открывает новое направление и создает хорошие перспективы в лечении неоперабельных, химиорезистентных и радиорезистентных опухолей.

Метод электрохимиотерапии уже зарегистрирован в Украине и в самом скором времени позволит улучшить лечение пациентов со сложными опухолями различных локализаций – кожи, полости рта, молочной железы и многих раков висцеральных локализаций. Больные в нашей клинике с нетерпением его ожидают.

ПЛ: Алексей Алексеевич, редакции журнала известно, что в течение последних двух лет вы издали три книги, которые очень хорошо были восприняты онкологами нашей страны. Собираетесь ли вы продолжить научно-литературную деятельность?

А. К.: Спасибо, мне очень приятно. Действительно, в 2019–2020 годах я издал три книги: «Симптоматическая и поддерживающая терапия в онкологии», «Синдром портальной гипертензии» и вместе с профессором Т. В. Святенко «Кожные осложнения терапии рака». Сейчас в типографии находится еще одна книга, написанная мной не только для медицинской аудитории, но и для читателей, не посвященных в тайны нашей профессии. Она называется «Цивилизация и рак: есть ли шанс у многоклеточных. Хроники главной болезни».

Это книга об истории лечения рака, но она не является энциклопедией с хронологическим перечислением фактов, дат и имен в сопровождении специальных терминов. Мне было интересно написать историю главной болезни современного общества, которая возникла на фоне развития человеческой цивилизации – от верхнего палеолита через древние века и темное средневековье до наших дней. А заканчивается книга там, где начинается будущее онкологии.

Еще академик Н. Н. Петров как-то сказал: «Расскажите людям о раке, и они перестанут его бояться». Именно это я и попытался сделать.

Изобретенная в XX веке и усовершенствованная химиотерапия в комплексе с другими методами остается эффективным и широко применяемым средством лечения онкологических заболеваний и в XXI веке.

Прибор для электрохимиотерапии (электропорации) IQWaveTM компании Scandinavian ChemoTech AB уже в нынешнем году будет доступен в Украине.

Первый и пока единственный в Украине онкофармацевтический сервис Хемотека, награжденный в 2019 году государственной премией за качество продукции, дает возможность обеспечить пациентам надлежащее персонифицированное и доступное химиотерапевтическое лечение.

Хемотека представляет собой инновационный химиотерапевтический компаундинговый центр, где осуществляется экстемпоральное приготовление растворов противоопухолевых препаратов для конкретного пациента по индивидуальному рецепту врача ― в соответствии с индивидуальными особенностями пациентов и подобранной для каждого дозировкой, что позволяет достичь максимального эффекта и минимизировать риск побочных реакций.

Уникальные ультрасовременные лаборатории с высокоточным оборудованием и технологиями в соответствии с правилами GPP (Надлежащей аптечной практики) гарантируют высокое качество и повышенную безопасность препаратов. Для приготовления лекарственных средств используются только зарегистрированные в Украине субстанции.

Хемотека также обеспечивает качество и безопасность препаратов при их транспортировке, осуществляя доставку лекарственных средств в лечебные учреждения, где проходят лечение пациенты, с соблюдением всех необходимых требований по хранению и транспортировке.

Гуманная ценовая политика Хемотеки делает лечение рака доступным для многих категорий пациентов.